《人到四十》以一位资深精神科医生梁国辉（王志文 饰）的生活为线索，讲述了他与妻子郑洁（江珊 饰）之间的复杂情感纠葛。作为重症监护室的主任，郑洁的职业成就颇高，但夫妻间的情感却逐渐变得平淡无奇。正当梁国辉面临人生中重大挑战——被诊断出患有严重疾病时，他决定将实情隐瞒于妻子，选择独自承受命运的重压。在绝望之际，梁国辉遇见了华硕（王思思 饰），一个充满活力与朝气的年轻女性。尽管梁国辉心中满是愧疚和内疚，但华硕的魅力让他无法抗拒。两人之间的关系在秘密中悄然发展，直到郑洁意外发现了丈夫的秘密恋情。面对这突如其来的变故，郑洁选择了沉默，但她内心深处的情感波动可想而知。这场情感风暴不仅考验着梁国辉对道德的坚守，也迫使他重新审视自己与妻子之间的感情。最终，在人生的十字路口，梁国辉必须做出抉择：是继续隐瞒真相和妻子离婚，还是为自己的幸福牺牲家庭？《人到四十》以此探讨了生命的意义、爱情的价值以及在逆境中寻找出路的重要性。
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